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新冠基因的变种-你安全了吗

新冠病毒容易变异是由其遗传物质的复制系统决定的。例如人类,遗传物质为双链DNA,由DNA依赖的DNA聚合酶(DdDp)负责复制,复制过程中除了遵守严格的碱基配对规律和具有严格的碱基选择能力外,还具有即时的校对功能,确保复制正确,此外还有复杂的DNA损失修复系统,变异概率极低。而新冠病毒一种单链RNA病毒,其复制由RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)负责。人类没有RdRp的基因,是病毒自己带的,新冠病毒的RdRp也是现在很多小分子药物的靶标。RNA病毒的RdRp通常没有DdDp那么强的保真能力,导致其复制过程中容易出错,这就是为什么新冠病毒总是在快速发生变异。 renDNA.com


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新冠病毒目前的变异速率约33个变异每年,Delta之前的变异速率相对小一些,Omicron出来的时候在突变个数上有个小跳跃,但Omicron与Delta来源于不同的进化分支(绝大多数突变位点不一样),虽然二者出现时间上有先后,但进化上是独立的。这也是有学者认为Omicron可能是早期毒株感染动物在动物体内进化后又传回了人类的原因之一。 中华基因库

新冠病毒变异的分子时钟新冠病毒变异的分子时钟

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理想状态下新冠病毒的突变是完全随机的,但在人体内的条件下新冠的变异并不可能完全随机,某一些突变方向的可能性是会更大的,而某一些突变的可能性趋近于零。这是由新冠病毒本身特性和人体内环境共同作用的结果。 renDNA.com


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一方面新冠病毒有些关键基因是高度保守的,例如RdRp基因,不是因为他们在复制的时候不会出错,而是因为变异以后无法存活,或者存活力低,被选择掉了。另一方面人体内供病毒生存的环境是很复杂的,是有偏向性的。例如新冠病毒基因组复制的原料,四种核苷酸(ATP、GTP、UTP、CTP)的含量不是均等的,含量高的可能更容易出现在突变里。在翻译过程中,人体内各种搬运氨基酸的tRNA的含量也是不相同的,每一种tRNA负责搬运特定的氨基酸,某些tRNA的含量很高,某些tRNA含量很低,此外各种氨基酸的含量也是有差异的,这就造成了翻译过程中的偏好性,某些氨基酸突变会更有竞争优势。但同时一些突变也会跟宿主竞争资源(宿主细胞也要活呀,需要用到同样的原料),可能会受到限制,此外一些酶活性、宿主免疫反应等等也可能影响了变异的方向。除了复制优势,也还要考虑传播的优势,跟人类受体ACE2结合能力高的突变更有传播优势,这可能也是最重要、选择性最强的突变,例如XBB.1.5。 中华基因库

C突变成TC突变成T

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某一株Omicron(BA.5.2)替换类型变异碱基间的变化统计,C突变成T的比例最高 认知人类基因


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进化是有一定的选择性的,是有方向的,不是来回反复变的。在不考虑人类干预措施的条件下,短期内传播能力越强的毒株越有竞争优势,越会成为主流,而毒力却有可能变得更强,也有可能变得更弱。如果考虑上人类干预的措施,毒力更强的毒株会导致人类更强的管控措施,传播优势下降。往后新冠的变异方向还是会朝着传播能力越强的方向进化,这里的传播能力是在特定时期的一种综合的结果,不是一种绝对的传播能力的大小,包含了人体内复制竞争优势、免疫逃逸优势、ACE2受体结合能力优势等综合因素的结果。病毒在进化,人类的免疫系统也在进化,免疫逃逸能力也是相对的,3年后具有传播优势的毒株的在不考虑人类免疫的条件下,其绝对的传播能力并不一定比今天的毒株或原始毒株强。 认知人类基因


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变异也是具有连续性的,在原来毒株的基础上一点一点地积累变异。虽然新冠病毒变异速率相对于真核生物来说高很多,但其绝对速率还是比较低的,在碱基水平约为0.1%每年。也就是不会一下子变出一个差异很大的毒株出来,这种连续性对我们的免疫系统来说是有好处的,打了疫苗或感染后在一定时间内还是具有交叉保护能力,避免了短期频繁地感染。 renDNA.com


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如今,新冠病毒这种变异的连续性也越来越稳定。在原始株突破物种屏障感染人类后,在适应人类的过程中疯狂地尝试着各种变异。2020年是WHO用不同希腊字母命名各种变异最多的一年,此后就越来越少了,2022年一整年并未产生用新希腊字母标记的VOC(需要关注的变异株)。Omicron取代Delta后至今还是主流,并且几乎看不到其他变异株了,只不过Omicron子代还在不断地发生变异。 renDNA.com


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COV19COV19


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不同变异株出现的时间(数据来源wikipedia.org) 认知人类基因


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新冠病毒突变频率最高的还是S蛋白(突刺蛋白),S蛋白即是在病毒壳体最外面的一个突起的蛋白,负责识别并结合宿主的ACE2,也是疫苗的靶标,这也是为什么疫苗经常容易失效。

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新病毒基因组变异多样性的分布,S蛋白区域多样性最高新病毒基因组变异多样性的分布,S蛋白区域多样性最高

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新病毒基因组变异多样性的分布,S蛋白区域多样性最高(图自nextstrain) renDNA.com


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S蛋白主要负责跟宿主结合,所以它可以尽情变异,什么变异的免疫逃逸能力越强、跟宿主ACE2结合能力越强,它就往什么变异的方向去。但因为变异的连续性、人体内环境条件的限制以及人体免疫系统跟病毒的相互进化适应,新冠变异的方向会越来越窄。一方面是由于在人体内所有更高概率的突变都可能已经尝试过了,甚至可以允许的突变可能接近了穷举,毕竟数以亿计的人感染,每个人体内又有数以亿计的病毒在复制。另一方面变异的连续性也让病毒在变异的道路上无法走回头路,也无法一下子跳到另一条路上,例如如今的Omicron不可能再自然演变回原始株,或者自然演变成Delta。当然,发生重组变异可以让病毒一下子越轨,但也还是在子代间的变异。

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所以对于未来我们不必过于悲观,病毒是在不断变异,但它们的路(传播能力、毒力)会越来越窄,尽管可能还需要一定的时间,但这个时间可能也不会太长,也许现在3年多的时间差不多就是尽头了。此外人类的免疫系统也在不断进化(疫苗+自然感染),科技也不断在发展,疫苗和特效药有可能有新的突破,预计新冠成为普通感冒病毒那一天并不会太远。

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就像现在非常常见且几乎只引起普通感冒的其他人类冠状病毒(人类冠状病毒229E、HKU1、NL63、OC43),也许很久以前它们的自然宿主并不是人类,有着像现在的新冠一样的经历而来到了人间,如今它们也还在不断发生变异,但近几十年来并未见到它们能变异出引起疫情的毒株,也未监测到传播能力和毒力发生明显变化。 中华基因库


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不管人类愿不愿意,最终似乎都还是得接纳新冠病毒加入人类冠状病毒的大家庭,这是新冠病毒的胜利,也是人类能力范围之内的最好战绩……

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回到最初的问题:来势汹汹的XBB.1.5会马上给我们造成第二波感染高峰吗? renDNA.com


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中国目前的主流毒株还是BA.5.2和BF.7,三者同属于Omicron的子代,并且中国大部分地区已经刚刚经历过或正在快速经历感染高峰。BA.5.2和BF.7在S蛋白上仅有一个氨基酸的差异(BF.7为BA.5.2.1.7的缩写)两者的免疫交叉保护能力可能很接近。尽管有一些感觉感染BF.7比感染BA.5.2的症状稍微重一些,例如更多的发高热(仅仅只是感觉,未有明确统计分析数据),但是我们并未发现大规模的重复感染,很多城市也是两种毒株并存,说明就BA.5.2和BF.7而言并不会造成双峰感染。 认知人类基因
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BA.5.2、BF.7、BQ.1.1和XBB.1在S蛋白上的变异对比(图自outbreak.info)BA.5.2、BF.7、BQ.1.1和XBB.1在S蛋白上的变异对比(图自outbreak.info)
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但XBB.1.5跟BA.5.2和BF.7在S蛋白上有10多个氨基酸的差异,免疫原性可能发生了一定的变化,并且XBB.1.5在S蛋白有个关键突变F486P,研究报道其能够大大提升跟人类ACE2的结合能力。在美国感染XBB.1.5的占比正快速增长,预计很快就会成为绝对的主流毒株。XBB.1.5更多地传入中国是预期之内的事。但中国刚经历过BA.5.2和BF.7感染浪潮,可能已经对Omicron实现了群体免疫。尽管XBB.1.5有较强的免疫逃逸能力,但感染BA.5.2或BF.7产生的免疫能力对XBB.1.5多少还是有一定交叉保护能力的,毕竟S蛋白不是完全变了,并且灭活疫苗和自然感染产生的抗体是多抗,不是单抗,不止针对S蛋白,也可能对其他一些保守蛋白有作用,否则打各种疫苗也就完全没有用了。

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大部分人一下子感染同一个毒株了,有了新的免疫力了(包括非特异和特异的免疫力),新变异出来的毒株没有机会传播了。此外人体内的病毒也在发生着各种不同的变异,病毒在体内是一个群体,不是只有单纯的一种毒株,所以体内的免疫也可能包含了各种毒株的免疫力了(但这种毒株是变异比较小的) 中华基因库

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