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KRAS基因突变

 

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KRAS基因检测

K-ras基因可以是正常状态(称为野生型)或异常状态(突变型)。正常生理情况下,在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时,野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化,活化后的K-Ras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白,而后K-ras迅速失活。K-Ras激活/失活效应是受控的。突变型K-Ras蛋白导致蛋白功能异常,在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态,其功能状态不可控,导致肿瘤的持续增殖等。

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 K-ras基因检测临床意义 检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗 效的重要指标。

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  K-ras基因检测(K-ras,p21)临床意义 

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  检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。 

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  1.K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期,并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为,K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。 

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  2.K-ras基因突变见于20%的非小细胞肺癌(NSCLC),其中肺腺癌占30%~50%。

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      3.大肠癌患者K-ras基因突变异常的概率为30%-35%。

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相关知识

外文名称:kirsten rat sarcoma viral oncogene(大鼠肉瘤病毒癌基因同源物) 认知人类基因

K-ras因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。 在第12号染色体上。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶(smallGTPase)
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K-RAS基因是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白。

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在ras基因中,K-Ras对人类癌症影响最大,它好像分子开关:当正常时能控制调控细胞生长的路径;发生异常时,则导致细胞持续生长,并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递,当K-ras基因突变时,该基因永久活化,不能产生正常的ras蛋白,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。

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KRAS基因对人类癌症影响很大,大约有30%的癌症患者都存在KRAS突变,其中包括90%的胰腺癌,50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌中,KRAS基因突变占20~30%,多存在于肺腺癌中,肺鳞癌中比较罕见。 中华基因库

然而在KRAS突变类型中,G12C 突变最常见,约占所有KRAS突变的44%,最常见的癌种是非小细胞肺癌。
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诱导肿瘤机理

K-ras基因就像体内一个“开关”,它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用,正常的K-ras基因可抑制肿瘤细胞生长,而一旦发生突变,它就会持续刺激细胞生长,打乱生长规律,从而导致肿瘤的发生。 认知人类基因

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KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在正常生理情况下,EGFR信号通路被活化后,KRAS蛋白短暂激活,其后迅速失活,KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时,可以导致EGFR信号通路持续激活,加速肿瘤细胞增殖。KRAS基因突变96%发生在第2号外显子的12、13号密码子。20% 非小细胞肺癌(NSCLC)、30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变。

KRAS基因检测的重要性

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K-ras基因可以是正常状态(称为野生型)或异常状态(突变型)。 K-ras突变型编码异常的蛋白,刺激促进恶性肿瘤细胞的 生长和扩散;并且不受上游EGFR的信号影响,所以对抗EGFR治疗效果差。KRAS基因检测可以筛选出EGFR靶向治疗药物有效的大肠癌患者,帮助医生选择对肿瘤病人最有效的治疗方法,实现肿瘤病人的个体化治疗。目前在欧美国家,大肠癌患者内科治疗前已经常规检测KRAS状态,并且成为能否报销相关抗EGFR治疗费用的凭据。

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K-ras基因突变发生的时间 K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期,并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为,K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。

KRAS基因详细信号通路KRAS基因详细信号通路

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所属基因族分类

ras基因家族(属于RAS超蛋白家族)与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras,分别定位在11、12和1号染色体上。K-ras因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中,K-Ras对人类癌症影响最大,它好像分子开关:当正常时能控制调控细胞生长的路径;发生异常时,则导致细胞持续生长,并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递,当K-ras基因突变时,该基因永久活化,不能产生正常的ras蛋白,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。

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治疗与相关靶向药物

在临床治疗中,同样性别、同样年龄,甚至是同样分期的病人,用同样药物,有的疗效好,有的疗效差。因此,同病异治,实施个体化治疗以及个体化靶向药物治疗,已经成为医生与患者的最佳选择。 renDNA.com

由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,也就是说这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物与之结合并损害其功能。因此这么多年,关于KRAS基因靶向治疗的药物屈指可数,至今仍未有一款KRAS靶向药物获批,最新的研究进展是:KRAS抑制剂Sotorasib(代号为 AMG 510)于2020年12月9日获美国FDA突破性疗法认定,用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者先前至少接受过一次全身治疗。 中华基因库
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KRAS对一代TKI药物耐药并不是因为下游KRAS信号通路激活,而是因为激活了其他ERBB家族成员。因此一代TKI仅仅抑制了EGFR信号,而并没有抑制其他ERBB家族成员,从而导致了治疗逃逸,对TKI产生耐药。 
这种肿瘤逃逸机制揭示了泛-ERBB抑制剂的潜在治疗能力。阿法替尼是一种泛-ERBB抑制剂,可以阻断肿瘤的逃逸机制。将其纳入治疗方案可能会给KRAS引发的肺癌患者带来裨益。
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[1].  中华基因库   

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